Сердечные гликозиды лекция фармакология. Механизм действия и классификация сердечных глюкозидов - список препаратов, показания к применению

Клиническая эффективность лизиноприле при ХСН связана с/со:

1. ингибированием тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца

2. предупреждением развития гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка

3. снижением сердечного выброса

4. регрессией гипертрофии миокарда

5. отсутствием ингибированият тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца

6. повышением сердечного выброса

7. повышением толерантности миокарда к нагрузке у больных с сердечной недостаточностью

Клиническая эффективность сердечных гликозидов при ХСН связана с/со:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. положительным инотропным эффектом

2. отрицательным инотропным эффектом

3. модулированием барорефлекса

4. отрицательным хронотропным действием

5. влиянием на нейрогормоны

6. положительным хронотропным действием

Следующие утверждения о маалоксе правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие

2. вызывает вторичной гиперсекреции соляной кислоты

3. принимать внутрь, рассасывая или тщательно разжевывая, по 1–2 табл. 3–4 раза в сутки через 1–2 ч после еды и на ночь

4. клиническая эффективность связана с нейтрализацией свободной соляной кислотой

5. не вызывает вторичной гиперсекреции соляной кислоты

6. клиническая эффективность связана с блокадой Н2-рецепторов

7. принимать внутрь, рассасывая или тщательно разжевывая, по 1–2 табл. 3–4 раза в сутки до еды

Следующие утверждения о мометазоне верны:

Выберите один ответ.

1. применяется с осторожностью, т.к. может вызвать системные неблагоприятные побочные реакции

2. клинико-фармакологическая эффективность связана с блокадой периферических гистаминовых H1 –рецепторов

3. клинико-фармакологическая эффективность связана с проявлением глюкокортикоидной активности

4. эффективен для предупреждения ринореи, возникающей на холоде

5. клинико-фармакологическая эффективность связана с проявлением М-холинолитической активности

Следующие утверждения о карведилоле верны:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. не снижает ЧСС, ОПСС

2. улучшает эвакуацию крови из полости левого желудочка

3. уменьшает систолическое и конечное диастолическое размеры левого желудочка

4. снижает ЧСС, ОПСС

5. снижает постнагрузку на сердце

6. на время лечения не следует отказываться от грудного вскармливания

7. повышает фракцию выброса левого желудочка, сердечный индекс

8. способствует восстановлению сократительной функции миокарда

9. у пациентов с систолической формой застойной сердечной недостаточности увеличивает толерантность к физическим нагрузкам

10. не снижает постнагрузку на сердце

11. при беременности применение возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода

Следующие утверждения о кларитромицине правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. относится к кислотоустойчивым антибиотикам

2. бактерицидное действие распространяется на Helicobacter pylori, находящиеся в стадии покояпри рН среды от 2,4 до 4,0

3. стабильные концентрации антибиотика и его основного метаболита достигаются в течение 24 ч

4. стабильные концентрации антибиотика и его основного метаболита достигаются в течение 2–3 дней

5. клиническая эффективность при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки связана с антихеликобактерным действием

6. при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода при отсутствии альтернативной подходящей терапии

7. противопоказан при беременности

8. на время лечения следует прекратить грудное вскармливание

9. принимают после еды

10. относится к кислотонеустойчивым антибиотикам

11. принимают независимо от приёма пищи

12. бактерицидное действие распространяется на Helicobacter pylori, находящиеся в стадии деления (размножения) при рН среды от 6,0 до 7,0

Следующие утверждения об индапамиде верны:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. показано применение при ХСН II функционального класса

2. При беременности применение возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода

3. принимается однократно, утром, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости

4. применение при беременности и кормлении грудью не рекомендуется

5. ХСН использовать вместе с ИАПФ (или БАТ1)

6. принимается 2 раза в сутки не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости

7. показано применение при декомпенсации ХСН

Следующие утверждения о метронидазоле правильные:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. во II–III триместрах беременности с осторожностью

2. клиническая эффективность в отношении Helicobacter pylori проявляется при сочетании с амоксициллином

3. противопоказан в I триместре беременности

4. необходимо прекратить грудное вскармливание в течение и после прекращения курса лечения ещё 1–2 сут

5. принимается натощак

6. клиническая эффективность в отношении Helicobacter pylori проявляется при монотерапии

7. принимается во время или после еды

Клинико-фармакологическая активность азеластина связана с:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. подавлением синтеза медиаторов аллергии и их высвобождения в ткани

2. уменьшением зуда и заложенности в носу, чиханья, выделение слизи

3. облегчением дыхания, уменьшением притока крови к венозым синусам

4. купированием вазомоторного ринита

5. уменьшением проницаемости капилляров и экссудации

Клинико-фармакологическая активность нафазолина связана с:

Выберите по крайней мере один ответ:

1. сужением сосудов слизистой носа

2. расширением сосудов слизистой носа

3. отсутствием толерантности

4. изменением артериального давления

5. облегчением дыхания, уменьшением притока крови к венозым синусам

1. Среди перечисленных препаратов, используемых для фармакотерапии аллрегического ринита (1.акривастин, 2.бекламетазон, 3.будесонид, 4.дезлоратадин, 5.диметинден, 6.инданозалин, 7.ипратропия бромид, 8.кетотифен, 9.кромоглициевая кислота, 10.ксилометазолин, 11.левокабастин, 12.лоратадин, 13.мометазон, 14.нафазолин, 15.оксиметазолин, 16.сехифенадин, 17.тетризолин, 18.фексадин, 19. фексофенадин, 20. флутиказон, 21. хифенадин, 22. цетиризин, 23. эбастин) найдите: препараты, которые применяются с осторожностью при артериальной гипертензии, ИБС, глаукоме, тиреотоксикозе

препараты, которые применяются с осторожностью у пожилых

препараты, наиболее активные при аллергическом рините

препараты, уменьшающие чихание, зуд, ринорею, но не отек слизистыx

Н1-гистаминоблокаторы, не удлиняющие интервал QT 4,12,16,19…

препараты устраняющие утренние симптомы аллергического ринита

препарат, наиболее эффективный при ринорее, появляющейся под влиянием холода и ли во время еды 7

Следующие утверждения об ипратропиуме бромиде верны:

Выберите по крайней мере один ответ.

Классификация СГ:

● полярные (гидрофильные) СГ (содержат в молекуле 4 – 5 свободных гидроксильных - ОН – групп) – строфантин К, коргликон и др.;

● относительно полярные СГ (содержат 2 – 3 свободные ОН – группы) – дигоксин, лантозид С (целанид), бета-ацетилдигоксин, метилдигоксин и др.;

● неполярные (липофильные) СГ (содержат не более одной свободной ОН – группы) – дигитоксин, мепросцилларин (клифт) и др.

Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ (вводятся только внутривенно медленно в течение 3 – 5 минут или капельно в изотоническом растворе NaCl или 5% растворе глюкозы), не кумулируются в организме, выводятся из организма в основном через почки. Относительно полярные СГ растворимы в жирах и в воде, вводятся внутривенно и per os. Липофильные ЛС, напротив, хорошо всасываются в ЖКТ, применяются только per os, метаболизируются в печени, связываются с белками плазмы на 90 – 97%, кумулируются в организме, и выводятся с желчью. При энтеральном применении СГ лучше назначать через 1 – 1,5 ч после еды, т. к. они раздражают слизистую оболочку ЖКТ, разрушаются в кислом содержимом желудочного сока и могут образовывать хелатные комплексы с компонентами пищи.

При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объём раствора не должен превышать 1 - 2 мл). Биоусвоение СГ из ЖКТ для дигоксина колеблется от 60 до 80%, а для дигитоксина – от 95 до 97%. Наличие сердечной недостаточности I ФК и II ФК не нарушает всасывание препаратов. При более тяжёлой степени недостаточности нарушается кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ, что ухудшает их усвоение.

Все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются кишечно - печёночной циркуляции, что задерживает их выведение из организма. Длительность сохранения терапевтического действия после прекращения назначения терапевтических доз для дигитоксина составляет до 21 дня, для дигоксина – до 7 дней.

СГ связываются с К+, - Na+ - АТФазой кардиомиоцитов и ингибируют её примерно на 35%, блокируя тем самым калий - натриевый – насос. При этом в клетках увеличивается содержание натрия, и уменьшается содержание калия. Повышенное содержание в клетке натрия стимулирует Na+, - Са++ - переносчик, который выводит ионы натрия из клетки и захватывает ионы кальция, которые вводит внутрь клетки. Увеличение внутриклеточного кальция активирует работу актомиозинового комплекса, что и приводит к положительному инотропному эффекту.

СГ поступают во все ткани организма, хотя и в разной степени, что связано с неодинаковым кровоснабжением тканей, разным содержанием в них липидов и белков, наличием специальных рецепторов. Угнетение гликозидами К+ - Na+ - АТФазы особенно проявляется в миокарде и ЦНС. В других тканях (в частности, в эритроцитах, в скелетных мышцах, ГМК сосудов) К+ - Na+ - АТФаза имеет сродство к СГ меньше, и оно проявляется лишь в случае токсических доз гликозидов. Выраженная гипокалигистия (снижение концентрации калия в клетках) и связанная с ней гиперкалиемия проявляются при тяжёлых отравлениях гликозидами. В терапевтических дозах СГ даже увеличивают содержание калия в клетке, т. к. сказывается ликвидация гликозидами гиперальдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.

Увеличивая силу сердечных сокращений, СГ стимулируют влияние более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорта и каротидных клубочков, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. В результате повышается тонус парасимпатической нервной системы, что приводит к замедлению автоматизма синоатриального узла, т. е. к отрицательному хронотропному эффекту и к замедлению времени атриовентрикулярного проведения (отрицательному дромотропному эффекту). В наибольшей степени этот эффект выражен у дигиталисных препаратов – дигитоксина и дигоксина. Ликвидация тахикардии приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению кровотока в нём во время удлинённой диастолы (во время систолы кровоток в миокарде снижается). Улучшение энергетического обмена нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих экструзию кальция (удаление кальция из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство), а также секвестрацию кальция (удаление кальция во внутриклеточные депо - в саркоплазматический ретикулум и митохондрии). Этим гликозиды ликвидируют гиподиастолию (неполное расслабление миокарда во время диастолы) и, следовательно, снимают неоправданный расход энергии.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляется их положительное ино - и отрицательное хронотропное действие, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, батмотропное действие.

Отрицательное дромотропное действие СГ связано не только со способностью препаратов увеличивать активность центра блуждающего нерва, но и с их прямым влиянием на клетки и волокна проводящей системы. У больных без тахисистолической формы аритмии замедление атриовентрикулярной проводимости является нежелательным эффектом.

Положительное батмотропное действие СГ в виде повышения возбудимости элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках может приводить к появлению гетеротопных (эктопических, патологических) очагов автоматического образования импульсов с нарушением проводимости по миокарду и нарушением сердечного ритма.

Фармакологические эффекты от действия СГ:

● увеличение МОС;

● разгрузка венозной части кровообращения и снижение давления в нём (снижение преднагрузки на сердце);

● увеличение диуреза из-за усиления почечного кровотока и клубочковой фильтрации;

● уменьшение отёков за счёт ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения;

● улучшение кровоснабжения сердца, так как уменьшается остаточный объём крови, снижается её давление на стенку желудочков во время диастол;

● улучшение газообмена и устранение отёка легких, так как увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга и снижению давления в его сосудах;

● устранение одышки и высокого ОПСС (т. е. снижение постнагрузки) в результате уменьшения возбудимости дыхательного и сосудодвигательного центров. Этот эффект связан с возрастанием в артериальной крови содержания кислорода и снижением в ней концентрации углекислоты.

СГ имеют определённые недостатки:

● У СГкрайне малая широта терапевтического действия. Поэтому для оптимизации применения СГ производят ТЛМ или определяют Na+, - K+ - коэффициент в эритроцитах больных. Увеличение этого коэффициента на 30 – 40% после назначения препарата свидетельствует о достижении им терапевтической концентрации.

● К СГ возможно развитие толерантности (рефрактерности). При ряде патологических состояний (митральном стенозе, хроническом лёгочном сердце, аортальном пороке, гипертиреозе и др.) СГ не оказывают положительного влияния на гемодинамику.

● СГ противопоказаны при атриовентрикулярной блокаде II - III степени, ЧСС менее 50 в 1 мин, гипокалиемии и значительной гиперкальциемии. Также не назначают СГ при острой сердечной недостаточности (например, при ОИМ). При ОИМ (в условиях гипоксемии, метаболического ацидоза и электролитных расстройств) чувствительность миокарда к СГ повышается, а, следовательно, увеличивается риск развития серьёзных нарушений ритма (например, фибрилляции желудочков вплоть до остановки сердца в систолу - кальциевой контрактуры сердца ). Не назначают СГ при ОИМ также из-за того, что при внутривенном введении (даже очень медленном!) повышается тонус коронарных и системных сосудов за счёт прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия препаратов, что увеличивает пред - и постнагрузку на больное сердце. При быстром внутривенном введении это их свойство может привести к спазму сосудов.

Синдромы гликозидной интоксикации:

1. Кардиологическийсиндром: нарушение ритма и проводимости, на ЭКГ удлинение интервала P – Q, смещение сегмента ST ниже изолинии, появление экстрасистол (преждевременных сокращений миокарда) и др.;

2. Желудочно – кишечныйсиндром: боли в эпигастрии, анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, диарея;

3. Неврологический синдром: бессонница, головная боль, невралгии в нижней половине лица, слабость, депрессия, головокружение, афазия (утрата понимания речи и/или способности самому пользоваться речью), страх, бред, галлюцинации, судороги;

4. Офтальмологический синдром: нечёткость изображения; жёлтые или зелённые пятна; видение предметов в жёлтом цвете, в уменьшенном или увеличенном виде (микро - или макропсия); наличие светящегося ореола вокруг отдельных предметов или диплопии (двоения изображения).

В пожилом возрасте начальные симптомы передозировки СГ выражены слабо и опасность гликозидной интоксикации при этом наиболее велика.

18.1.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОЛОГИЯ)

Дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), ланато-зид С (Целанид, Изоланид), уабаин (Строфантин К), коргликон.

Сердечные гликозиды относятся к соединениям стероидной структуры, выде-ленным из растительного сырья. Настои наперстянки, содержащие сердечные гликозиды, издавна использовались в народной медицине для устранения отеков и чувства перебоев в работе сердца. В клинической медицине эти средства впер-вые были успешно использованы в конце XVIII века У. Уитерингом у больных с сердечной недостаточностью. Открытие кардиотонического и мочегонного свойств препаратов наперстянки по значимости до сих пор считается одним из важнейших в медицине.

Сердечные гликозиды получают из растительного лекарственного сырья, в частности, из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстисто»), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша, морского лука и др.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентанпер-гидрофенантрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лакта-новым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойст-ва сердечных гликозидов, в том числе их главное действие - кардиотоническое. Растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция определя-

ются сахаристой частью, которая оказывает также влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул; tropos - направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиле-ние и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.

«Мишенью» для сердечных гликозидов является магнийзависимая Na + , К + -АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот фермент осу-ществляет транспорт ионов Na + из клетки в обмен на К + , который поступает в клетку.

Сердечные гликозиды ингибируют Na + , К + -АТФазу, вследствие чего наруша-ется перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению кон-центрации ионов К + и увеличению концентрации ионов Na + в цитоплазме кар-диомиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са 2+ (выводятся из клетки) на ионы Na + (поступают в клетку). При этом ионы Na + поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na + (вследствие повышения концентрации Na + в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са 2+ в цитоплазме клетки возрас-тает. Вследствие этого большее количество Са 2+ депонируется в саркоплазмати-ческом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са 2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозиново-го комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устра-няют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким обра-зом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, к увеличению силы сердечных сокра-щений. Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.

Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - вре-мя) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилени-ем парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрица-тельное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - доро-га). Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердеч-ные гликозиды угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьша-ют скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоци-тов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к об-разованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).

В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости мио-карда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда - положитель-

ный батмотропный эффект, от греч. eathmos - порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды повышают силу и умень-шают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучша-ется кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одыш-ка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое вли-яние на почки. Блокада Na + ,K + -ATOa 3b приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.

Препараты сердечных гликозидов получают из растительного сырья. В меди-цинской практике применяют индивидуальные сердечные гликозиды и их полу-синтетйческие производные, а также галеновые и новогаленовые препараты (по-рошки, настои, настойки, экстракты).

Поскольку сердечные гликозиды являются сильнодействующими вещества-ми, а их препараты могут существенно различаться по активности, перед приме-нением препаратов проводят их биологическую стандартизацию - оценку актив-ности в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных ля-гушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД, 1 г дигитокси-на - 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида - 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина -44 000-56 000 ЛЕД. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.

Сердечные гликозиды различаются не только по их биологической активнос-ти, но и по фармакокинетическим свойствам (скорости и степени всасывания, характеру элиминации), а также по способности к кумуляции при повторном вве-дении. Различаются они по скорости развития эффекта и продолжительности действия.

Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуро-вой { Digitalispurpurea ), является липофильным неполярным соединением, поэтому почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95-100%. С белками плазмы крови связывается на 90-97%. Диги-токсин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтероге-патической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t 1/2 со-ставляет 4-7 дней.

Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Препарат начинает действо-вать через 2-4 ч (латентный период) после приема, максимальный эффект отме-чается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Так как дигитоксин в значительной степени связы-вается с белками, медленно инактивируется и выводится из организма, он обла-дает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Дигоксин - гликозид наперстянки шерстистой { Digitalis lanata ), по сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей по-лярностью). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, могут быть

различными. Биодоступность дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с белками плазмы крови (на 25-30%). Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70-80% от принятой дозы) выводится почками; t - 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.

Дигоксин - основной препарат сердечных гликозидов в клинической практи-ке. Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия). Антиаритмическое действие препарата связано с угнетением атриовентрикулярной проводимости, вследствие чего уменьшается количество импульсов, поступающих от предсердий к желу-дочкам и нормализуется ритм сокращений желудочков. При этом не происходит устранения аритмии предсердий. Назначают дигоксин внутрь и внутривенно. Дигоксин применяют при хронической и острой (вводят внутривенно) сердеч-ной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности препарат назначают внутрь в виде таблеток. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции по-чек продолжается от 2 до 7 дней. В связи с меньшей способностью связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитоксином выведением из организ-ма дигоксин меньше кумулирует.

Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8-2 нг/мл). При этом вначале назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а за-тем малые поддерживающие дозы. Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов - доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации. Эта доза достигается эмпирически и может не совпа-дать со средней «насыщающей» суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении «насыщения» (уменьшение частоты сер-дечных сокращений до 60-70 уд./мин, уменьшение отеков и одышки) использу-ются индивидуальные поддерживающие дозы. Определение концентраций дигок-сина в крови (мониторинг) позволяет оптимизировать дозирование препарата и предупредить появление токсических эффектов.

При невозможности проведения мониторинга достижение «насыщения» про-водится с использованием специальных схем дигитализации (быстрая и медлен-ная дигитализация) при постоянном ЭКГ-контроле. Наиболее безопасна и по-этому более распространена медленная схема дигитализации (малыми дозами в течение 7-14 дней).

Ланатозид С- первичный (генуинный) гликозид из листьев наперс-тянки шерстистой (Digitalis lanata ), по химической структуре, физико-хи-мическим и фармакокинетическим свойствам сходен с дигоксином. При введе-нии внутрь всасывается несколько в меньшей степени (биодоступность составляет 30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20-25%. Метаболизируется с образованием дигоксина и метаболитов. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t - 28-36 ч. Показания к применению такие же, как у дигоксина. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносит-ся пожилыми больными).

Строфантин - сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта глад-кого (Strophantus gratus ) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe ) является поляр-

ным соединением, практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому препарат вводят внутривенно. Действие строфантина начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Выводится почками в неизме-ненном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 ч. Строфантин практически не связывается с белками плазмы крови и не кумулирует в организ-ме. Препарат оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активнос-ти препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности, вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы.

Коргликон - препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ланды-ша (Convallaria majalis ). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медлен-но (в растворе глюкозы).

Сердечные гликозиды обладают небольшой широтой терапевтического дей-ствия, поэтому токсическое действие сердечных гликозидов (гликозидная инток-сикация) проявляется довольно часто.

При передозировке сердечных гликозидов возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения. Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол (дополнительных сокра-щений), возникающих после определенного числа (одного или двух) нормаль-ных сердечных сокращений (бигеминия - экстрасистола после каждого нормаль-ного сердечного сокращения, тригеминия - экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Причина экстрасистолии связана со снижени-ем в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышением автоматизма, а также с чрезмерным повышением внутриклеточной концентрации Са 2+ .

частичный или полный предсердно-желудочковый блок, связанный с нару-шением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (вследствие уси-ления вагусных влияний на сердце).

Наиболее частой причиной смерти при интоксикации сердечными гликози-дами является фибрилляция (мерцание) желудочков. При этом возникают бес-порядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450-600 в минуту, вследствие чего сердце перестает функционировать.

Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

диспепсия: тошнота, рвота (возникают в основном из-за возбуждения пус-ковой зоны рвотного центра);

нарушение зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зри-тельные нервы;

психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.

Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль,
кожные высыпания.

Факторами, повышающими риск возникновения интоксикации, являются ги-покалиемия и гипомагнийемия.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:

для устранения желудочковых экстрасистол - антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин), при предсердно-желудоч-ковом блоке для устранения влияния вагуса на сердце назначают атропин;

Heart diseases have now proved to be the most feared maladies in Singapore. The report states that out of all deaths in Singapore that heart disease is responsible for the 30% deaths. It’s actually the worrying reports and it really calls upon the need to take more precautions concerning the disease.

Singapore citizens need to take precautions by doing the hearth screening and secure medication in instances where the disease is confirmed to exist! Among the most feared hearth disease are the following:

1. Cardiac arrest

Did you know that your body has an electrical system that poses severe health compromise when it malfunctions? When this happens your blood flow stops, this situation is called the cardiac arrest. This disease is caused by the ventricular fibrillation and you will hear your heart to beat rapidly in an erratic manner. It’s a life-threatening condition and the affected might even die in instances of delayed attention.

Its symptoms include the sudden collapse, no breathing, pulse loss and also you lose consciousness. It’s always important to seek assistance immediately from a cardiologist in Singapore.

2. Hypertensive heart disease

Hypertensive heart disease is also among the most common reported case in Singapore. The malady occurs when you have a high blood pressure for a prolonged period. Due to the high pressure in the veins, the walls of the veins thickens and therefore oxygen supply isn’t enough. When this is even enhanced with the cholesterol deposits in the walls, it worsens the risks of having a heart attack!

It’s therefore important for all the Singapore citizens to have their heart pressure checked regularly so as to allow the early diagnosis of this malady. Heart specialist will always find a way of dealing with this in its early stages and it always serves the purpose of saving you the forthcoming dangers!

3. Chest pains

This disease is associated with the pressure, fullness, a burning feeling and also the shortness of the breath. Other symptoms include the cold sweats, nausea or even the vomiting. These symptoms are so common with the Singaporeans and it’s really important to deal with this.

It’s important to visit a heart specialist clinic to diagnose if such maladies exist! It always serves better to treat earlier before its chronic and beyond control.

4. Cerebrovascular disease

Cerebrovascular disease is another commonly reported malady affecting the Singapore citizens. It affects the blood vessels and blood supply to the brain. It usually causes the stroke or sometimes the haemorrhage which might result in the brain damage.

Identifying this disease needs a cardiologist since the symptoms will always depend on the position of the blockage and the damage it has on the cerebral tissue.

The resulting symptoms differs differently ranging from a sudden headache, weakness on one side, the numbness on sides and even confusion. Individuals can also lose balance, loss of half vision and loss of consciousness. This condition is always treatable in Singapore under specialist instructions and health tips procedures from the experts!

Other commonly reported health hazards includes the congenital heart disease, the heart murmur and the irregular heartbeat. These are the most commonly reported cases in Singapore and it’s actually prudent to examine and do a thorough screening concerning this maladies.

Why is it important to do heart screening in Singapore?

Hearts screening done by the heart specialist in Singapore is actually very crucial to examine the Singapore citizens. Screening helps to identify the risk factors that might bring about the heart diseases.

Heart cardiologist clinic will do a thorough check up on the body mass index, the blood pressure, depression scale assessment and sleep evaluation. Other relevant examinations are the physical exam, the blood sugar test and the cholesterol evaluation. This test will actually give the status of your health and can be easily used to infer if you are at risk of disease.

When you have undergone all this screening in the Cardio care centre, you will have the assurance and a better plan in instances of the occurrence of the heart abnormality. Screening also make it easier to have it cured before a serious episode is experienced!

Finding the right heart cardio specialist clinic in Singapore

Singapore has the best heart specialist clinics with actually the best cardiologists. They are very many top cardiologist having their private clinics located in prestigious locations like Mount Elizabeth Medical Centre and in Farrer Park Medical Centre.

These health facilities have put it a priority to serve the lives of the Singapore citizens against any form of heart diseases. They are actually among the leading cardio cares in Singapore. You really need to enjoy the best services here in Singapore. They will always serve you any time of the day. If you are in doubt, you could also contact the hospital staff to ask for their recommended cardiologist Singapore Mount Elizabeth doctors directory list.

This amazing cardio cares will ensure that you are attended to by the best cardiologist. The list of the leading cardiologist here is endless. You just need to have your heart screened and save yourself the hassles and risk situations that can actually threaten your life.

Cердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

Препараты данной группы обладают определенным достоинством:

Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца.

Вследствие этого оправдано применение этих средств для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.

К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:

Наперстянка пурпурная (красная), Digitalis purpurea.

Сердечный гликозид - дигитоксин.

Наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:

Из семян африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);

Из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

Из горицвета весеннего (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др.)

История открытия сердечных гликозидов связана с именем английского ботаника, физиолога и практического врача Withering, который впервые описал использование наперстянки для лечения больных с отеками.

Боткин называл наперстяночную траву "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".

В 1865 году Е.П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце. В 1983 году Н. А. Бубнов впервые обратил внимание врачей на горицвет весенний.

В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.

Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.

Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.

1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.

2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.

Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).

Относительно полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.

Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта:

I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

Прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

Восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);

Происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

Уменьшается объем циркулирующей крови.

В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

^ ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

Строфантин практически не всасывается из кишечника;

Дигоксин и целанид всасывается на 30%;

Дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

Полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;

Неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;

Относительно полярные - энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) средств.

Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:

Строфантина и конваллятоксина - 45-60%;

Дигоксина и целанида - 30-33%;

Дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.

Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.

Показания к применению:

1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.)

2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т. д.
^

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Каждый из препаратов группы сердечных гликозидов имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.

В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).

ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб. по 0, 0001 и ректальные суппозитории по 0, 15 мг) - гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D. purpurea, D. lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.

В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.

Показания к применению:

1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина!

2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.

При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.

Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

В практике используют не только высокоочищенные препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.

При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции: один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.

Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:

1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;

2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.

3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.

Показания к применению:

1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).

2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т. д. (в таблетках).

3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).

4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).

В целом дигоксин - препарат средней скорости и средней продолжительности действия.

ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.

СТРОФАНТИН (Strophanthinum; ампулы по 1 мл 0, 025% раствора) - полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).

Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.

Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.

Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

Показания к применению:

1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;

2. Тяжелых формы хронической сердечной недостаточности (II-III степени).

Строфантин назначают по 0, 5-1, 0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.

Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0, 06% раствора), содержащий сумму гликозидов.

Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:

Острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;

При сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;

Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.

Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием. Аккумулированные растворы гликозидов (строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%). Использование концентрированных растворов глюкозы (20-40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов, способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.

^ ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА

Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) - черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.

По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект - они обладают успокаивающим действием на ЦНС.

Показания к применению:

1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.

2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).

Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).
^

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Сердечные гликозиды нельзя назначать спонтанно. Это особый раздел лечения больных. Кумуляция препарата может привести к интоксикации сердечными гликозидами. Таким образом, для лечения больных хронической сердечной недостаточностью сердечные гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.

При этом в первой фазе лечения ("насыщающей") у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения, доза нагрузочная или полная доза дигитализации). По достижении дозы насыщения переходят ко второй фазе лечения ("поддерживающей"), когда препараты сердечных гликозидов назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных поддерживающая фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В первой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально, а во второй - перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0, 8 - 1, 2 мг, то есть, для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток.

Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0, 05-0, 1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день. Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения) :

1. Быстрая дигитализация.

При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигается быстро, в течение первых 24-36 часов. Используют этот метод редко, только в условиях стационара, так как существует опасность передозировки препарата. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к сердечным гликозидам, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по 1/4 объема ампулы каждый час внутривенно медленно).

2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу. Этот метод используется наиболее часто.

3. Медленная дигитализация.

При данном методе, лечение больного начинают малыми дозами сердечных гликозидов, практически равными поддерживающей дозе. Этот способ можно использовать и в амбулаторных условиях.
^

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Сердечные гликозиды являются, потенциально, одними из самых токсичных препаратов. Они имеют исключительно малый терапевтический индекс - токсическая доза составляет 50-60% от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты сердечных гликозидов, отмечаются симптомы отравления. Причинами этого могут быть:

1) низкий терапевтический индекс;

2) несоблюдение имеющихся принципов использования сердечных гликозидов; 3) комбинация с другими препаратами:

При использовании сердечных гликозидов совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

Совместное применение препаратов сердечных гликозидов с глюкокортикоидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;

4) тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);

5) индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда.

Механизм развития интоксикаций сердечными гликозидами заключается в том, что токсические концентрации сердечных гликозидов, существенно снижая активность мембранной АТФ-азы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит:

А) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также к накоплению в ней ионов натрия, что способсвует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;

Б) к увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

Симптомы интоксикации делят на:

I. Кардиальные симтомы интоксикации:

1. Брадикардия.

2. Атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная).

3. Экстрасистолия.

II. Внекардиальные (экстракардиальные) симптомы интоксикации:

1. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.

2. Неврологическая симптоматика (ее связывают с чрезмерной брадикардией, возникающей при передозировке сердечных гликозидов) : адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, нарушение цветоощущения, галлюцинации, "дрожание предметов" при их рассматривании, падение остроты зрения.
^

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

При интоксикации сердечными гликозидами следует:

1. Немедленно отменить препараты сердечных гликозидов с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные.

2. Временно отменить лекарственные комбинации. Если состояние больного тяжелое, использовать антиаритмические средства. В условиях стационара можно назначить (4-5%) раствор хлорида калия, внутривенно, капельно, под контролем ЭКГ.

3. Назначить больному дифенин - препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект. В настоящее время это один из лучших препаратов при желудочковой тахикардии, обусловленной дигиталисной интоксикацией. Лидокаин (ксикаин) при интоксикации сердечными гликозидами менее эффективен, чем дифенин. Иногда в целях борьбы с интоксикацией сердечными гликозидами используют бета - адреноблокаторы (например, анаприлин). Также можно назначить унитиол, являющийся донатором сульфгидрильных групп, растворы трилона Б, связывающего ионизированный кальций, а также специфические антитела к сердечным гликозидам. Последние в виде коммерческих препаратов (фрагментов моноклональных антител к сердечным гликозидам), являются, по сути, антидотами.
^

ПРОФИЛАКТИКА ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

1. Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного.

2. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.

3. Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий).

4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия: ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом),

"Гедеон Рихтер", Венгрия; АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ.
^

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Различают абсолютные и относительные противопоказания к применению сердечных гликозидов. Абсолютным противопоказанием является интоксикация сердечными гликозидами. Относительными противопоказаниями являются:

1) экстрасистолия;

2) атриовентрикулярные блокады;

3) гипокалиемия;

4) желудочковая пароксизмальная тахикардия. Иногда положительный инотропный эффект может определять противопоказания к назначению препаратов сердечных гликозидов - субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.
^

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ (НЕСТЕРОИДНЫЕ) НЕАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ КАРДИОТОНИКИ

В связи с высокой токсичностью сердечных гликозидов, велся поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим усовиям - АМРИНОН и МИЛРИНОН.

Механизмы действия:

Ингибиция фосфодиэстеразы;

Увеличение концентрации цАМФ;

Активация протеинкиназ;

Увеличение поступления ионов кальция в клетку; - стимуляция мышечного сокращения.

Первый синтетический кардиотонический препарат нестероидной структуры АМРИНОН (Amrinone; амп. по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов. Показание к применению:

Только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).

Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.

Аналогичным по структуре и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению.